Çalışma ALS İlaçları İçin Yeni Yollar Açabilir

North Carolina Üniversitesi Tıp Fakültesi'ndeki (UNC) araştırmacılar, ölümcül bir nörodejeneratif durum olan Lou Gehrig hastalığı olarak da bilinen amiyotrofik lateral sklerozda (ALS) önemli olduğu düşünülen toksik protein kümelerinin yapısını tespit ettiler.

Araştırmacılara göre, yeni çalışmanın bulguları, kümelerin oluşumunu durdurmak ve hastalığın ilerlemesini durdurmak için ilaç geliştirmeye yönelik çok önemli bir adım olabilir.

ALS ve diğer nörodejeneratif hastalıkların tedavileri, büyük ölçüde nedenleri bilinmediği için bilim adamlarını uzun süredir atlattı.

Sağlık hizmetindeki en büyük bilmecelerden biri, nörodejeneratif hastalıkların nasıl ele alınacağıdır. UNC'de Michael Hooker Seçkin Biyokimya ve Biyofizik Profesörü olan kıdemli çalışma yazarı Doktor Nikolay Dokholyan, birçok kanser ve diğer koşulların aksine, şu anda bu nörodejeneratif hastalıklara karşı bir avantajımız yok ”dedi.

"Bu çalışma büyük bir ilerleme çünkü motor nöron ölümünün kökenine ışık tutuyor ve ilaç keşfi için çok önemli olabilir."

ALS'li hastalar, hareket etmek, konuşmak, yutmak ve nefes almak için çok önemli olan motor nöronların kaybının bir sonucu olarak kademeli felç ve erken ölümden muzdariptir.

Çalışma, SOD1 olarak bilinen bir proteindeki varyasyonlarla ilişkili ALS vakalarının bir alt kümesine (tahminen yüzde bir ila iki) odaklanıyor. Bununla birlikte, SOD1 genlerinde mutasyon olmayan hastalarda bile, bu proteinin potansiyel olarak toksik kümeler oluşturduğu gösterilmiştir.

Araştırmacılar, proteinin "trimer" olarak bilinen geçici üçlü kümeler oluşturduğunu ve bu kümelerin laboratuvarda üretilen motor nöron benzeri hücreleri öldürebildiğini keşfettiler.

Çalışma sırasında Dokholyan'ın laboratuvarında yüksek lisans öğrencisi olan Elizabeth Proctor, "Bu büyük bir adım çünkü ALS'li hastalarda motor nöronların ölümünün arkasında tam olarak hangi toksik etkileşimlerin olduğunu kimse bilmiyor" dedi. makalenin ilk yazarı.

"Bu üç aylık dönemlerin neye benzediğini bilerek, oluşmalarını engelleyecek ilaçlar tasarlayabilir veya zarar vermeden önce onları ayırabiliriz" dedi. "Olasılıklar konusunda çok heyecanlıyız."

Araştırmacılar, proteini etkileyen genetik mutasyonların 1990'ların başında ALS ile ilişkilendirilmesinden sonra SOD1'i sıfırladılar. Ancak araştırmacılar, nöronları öldürmekten sorumlu olan kümelenmiş proteinin tam formunun tanımlanmasının zor olduğunu ve toksik olduğu düşünülen kümelerin çoğunun neredeyse oluşur oluşmaz parçalandığını ve bu da onları incelemeyi son derece zor hale getirdiğini belirtti.

Şu anda Massachusetts Institute of Technology'de doktora sonrası araştırmacı olan Proctor, "Onları bu kadar toksik yapan şeyin bir kısmının istikrarsızlıkları olduğu düşünülüyor" dedi. "Kararsız yapıları, onları hücrenin etkilememeleri gereken kısımlarıyla daha reaktif hale getiriyor."

Şimdiye kadar, araştırmacılar bu kısacık kümelerin neye benzediğini veya hücreleri nasıl etkileyebileceklerini bilmiyorlardı.

Gizemi çözmek için araştırma ekibi, canlı hücrelerdeki hesaplamalı modelleme ve deneylerin bir kombinasyonunu kullandı.

Proctor, dokholyan'ın "olağanüstü bir güç turu" olarak adlandırdığı çalışmanın bir yönü olan, trimleyicilerin yapısını belirlemek için özel bir algoritma geliştirmek için iki yıl harcadı. Bunu, bir iplik yumağının en dıştaki katmanının parçalarını aldıktan ve sonra birbirlerine nasıl uyduklarını bulduktan sonra yapısını haritalandırmaya benzediğini belirtti.

Yapı oluşturulduktan sonra ekip, trimleyicilerin laboratuvarda üretilen motor nöron benzeri hücreler üzerindeki etkilerini test etmek için yöntemler geliştirmek için birkaç yıl daha harcadı. Sonuçlar netti: Araştırmacılara göre, trimere sıkıca bağlanan SOD1 proteinleri motor nöron benzeri hücreler için öldürücü iken, kümelenmemiş SOD1 proteinleri değildi.

Araştırmacılar, onları parçalayabilecek veya oluşmalarını engelleyebilecek ilaçları bulmak için trimeri bir arada tutan "yapıştırıcıyı" daha fazla araştırmayı planlıyor.

Ayrıca araştırmacılar, bu bulguların Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi diğer nörodejeneratif hastalıklara ışık tutmaya yardımcı olabileceğini belirtti.

Dokholyan, "Nörodejeneratif hastalıklar arasında pek çok benzerlik var" dedi. "Burada bulduklarımız, Alzheimer’ın durumu hakkında zaten bilinenleri doğruluyor gibi görünüyor ve burada neler olup bittiğini daha iyi anlayabilirsek, diğer nörodejeneratif hastalıkların köklerini anlayabilmek için potansiyel olarak bir çerçeve açabiliriz."

Ulusal Sağlık Enstitüleri'nden sağlanan hibelerle finanse edilen çalışma, Ulusal Bilimler Akademisi Bildiriler Kitabı.

Kaynak: Kuzey Carolina Üniversitesi Sağlık Hizmetleri