Fare Çalışması Anksiyeteye Yönelik Genetik İpuçlarını Ortaya Çıkarıyor

Chicago Üniversitesi'ndeki araştırmacılar, metabolik bir yan ürün ile beyin aktivitesi arasında, anksiyete ve diğer psikiyatrik bozukluklar için yeni tedavilerle sonuçlanabilecek bir bağlantı ortaya çıkardılar.

Glo1 adlı bir genin anksiyetedeki rolünü test ederken, bilim adamları beyinde yeni bir engelleyici faktör ortaya çıkardılar: metabolik yan ürün metilglioksal (MG). Çalışma, Journal of Clinical InvestigationChicago Medicine Üniversitesi'nde insan genetiği yardımcı doçenti ve çalışmanın kıdemli yazarı Abraham Palmer, Glo1 geninin birden fazla kopyasına sahip hayvanların laboratuvar testlerinde kaygı benzeri davranış sergileme olasılığının daha yüksek olduğunu buldu. .

"Glo1'in sadece ilişkili olmaktan ziyade kaygı benzeri davranışla nedensel olarak ilişkili olduğunu gösterdik" dedi.

Diğer deneyler, Glo1'in MG düzeylerini düşürerek anksiyete benzeri davranışı artırdığını gösterdi. Araştırmacılar Glo1'i inhibe ettiğinde veya MG seviyelerini yükselttiğinde, anksiyete davranışlarını azalttı.

2005 yılında, farklı fare türlerinin karşılaştırılması, anksiyete benzeri davranışlar ve metabolik enzim glioksilaz 1'i kodlayan gen olan Glo1 arasında bir bağlantı buldu. Araştırmacıya göre davranış, bazı bilim adamlarını şüpheci yaptı.

Palmer, "İnsanlar bir geni keşfettiklerinde, zaten bildikleri bir şeyi keşfettiklerinde her zaman kendilerini daha rahat hissederler," dedi. "Buradaki endişe verici olan şey, kimsenin bilmediği bir şeyin keşfi olmasıydı ve bu nedenle aslında doğru olma olasılığı daha düşük görünüyordu."

Palmer'ın laboratuvarından 2009 yılında yapılan bir araştırma, fare suşları arasındaki Glo1 ekspresyonundaki farklılıkların, geni içeren genomun segmentinin birçok kez tekrarlandığı kopya sayısı varyantlarından kaynaklandığını ileri sürdü. Bu hipotezi test etmek için baş yazar Margaret Distler, Glo1 geninin iki, sekiz veya 10 kopyasını fare hatlarına ekledi. Daha sonra araştırmacıların, anksiyetedeki değişiklikleri tespit etmek için bir farenin bir arenanın ortasında duvarlar boyunca ne kadar zaman geçirdiğini ölçtüğü açık alan testi gibi deneyler yaptı.

Araştırmacılar, Glo1 geninin daha fazla kopyasına sahip farelerin daha yüksek anksiyete benzeri davranış sergilediğini doğruladı.

M.D./Ph.D olan Distler, "Bu, Glo1 ifadesini ve davranışını değiştirme potansiyeline sahip kopya numarası varyantı olduğunu gösteren ilk çalışma," dedi. Pritzker Tıp Fakültesi Tıbbi Bilim Adamı Eğitim Programında öğrenci.

Araştırmacılar daha sonra Glo1'in kaygı benzeri davranışları nasıl etkilediğinin gizemini çözmeye başladılar. Glo1'in birincil işlevi, glikolizin bir atık ürünü olan MG'nin hücresel seviyelerini metabolize etmek ve düşürmektir. Distler, beynindeki seviyelerini yapay olarak artırmak için MG'yi enjekte ederek zıt etkiyi yarattı ve MG seviyelerini yükseltmenin farelerde anksiyete semptomlarını hızla azalttığını buldu.

"Methylglyoxal, uygulamadan sonraki 10 dakika içinde davranışı değiştirdi, bu da hızlı bir başlangıç ​​anlamına geliyor. Distler, gen ifadesini değiştirmiyor ve uzun vadeli aşağı yönde etkilere sahip değil ”dedi. Bu bizim ilk atılımımızdı.

Kısa süre, MG'nin nöronal aktivite üzerinde doğrudan bir etkiye sahip olabileceğini öne sürdü. Araştırmacılar, MG ayrıca nöronlar üzerindeki inhibe edici GABA reseptörlerini aktive eden ilaçların ayırt edici özelliği olan yüksek dozlarda yatıştırıcı etkiler gösterdi. Araştırmacılar, şu anda Brandeis Üniversitesi'nde bulunan Leigh Plant, Ph.D. ile işbirliği yaparak, MG'nin daha önce bilinmeyen bir inhibitör mekanizma olan nöronlar üzerindeki GABA-A reseptörlerini aktive ettiğini gösterdiler.

Palmer, "Nöronal inhibitör tonu metabolik aktiviteye bağlayan tamamen farklı bir sistem," dedi. "Görünüşe göre glikoliz evrimleştiğinden beri var olan metilglioksal da bu reseptörlerde hareket ediyordu ve bunu kimse bilmiyordu."

Anksiyete genellikle GABA-A reseptörünü aktive eden, kötüye kullanıma ve tehlikeli yan etkilere eğilimli benzodiazepinler ve barbitüratlar gibi ilaçlarla tedavi edilir. Araştırmacılar, Glo1 / MG etkileşimini hedeflemenin, engelleyici tonu ince bir şekilde etkileyerek kaygıyı azaltmak için daha seçici bir strateji sağlayabileceğini teorize ettiler.

Distler, "GABA-A reseptör ajanlarının halihazırda mevcut olan sedasyon ve hipotermi gibi birçok yan etkisi ve ayrıca yüksek bir suistimal eğilimi var" dedi. "Bir Glo1 inhibitörü almanın yalnızca MG seviyelerini belirli bir maksimuma çıkarması mümkündür. Sadece metilglioksal veya başka bir GABA-A reseptör ajanını beyinde boşaltmakla kalmayıp, halihazırda yerinde olan bir sistemi etkinleştirdiğiniz için, daha fazla özgüllük potansiyeline sahip olabilirsiniz. "

Glo1'in küçük bir molekül inhibitörü ile yapılan ön deneyler teoriyi destekledi. Umut Şehri Beckman Araştırma Enstitüsü'nde John Termini tarafından geliştirilen inhibitör enjeksiyonları, farelerde anksiyeteye benzer semptomları azalttı.

Palmer, "Bu GABA-A reseptörlerini vurmanın farklı bir yolu," dedi. "Bunu yapmanın daha iyi bir yolu olup olmadığını henüz belirlemedik, ancak kesinlikle farklı ve bize bu sisteme benzersiz bir saldırı açısı ve henüz değerlendiremediğimiz potansiyel avantajlar sağlıyor."

Böyle bir ilaç, GABA-A ilaçlarının başarı gösterdiği durumlarda epilepsi ve uyku bozukluklarının tedavisinde de faydalı olabilir.

Araştırmacılar, terapötik potansiyel henüz belirlenmemiş olsa da, araştırma, davranışsal ve hücresel kanıtlar ekleyerek Glo1'in anksiyetedeki rolü etrafındaki sisi temizlediğini belirtti.

Palmer, "İşin güzel yanı, farelerde keşifsel, açık uçlu genetik araştırmalarla başlamış olmamız ve şimdi kimsenin daha önce takdir etmediği veya bir araya getirmediği bazı temel yeni fizyolojilere girmiş olmamız," dedi. "Şimdi, biyolojinin daha klasik yönlerine dair anlayışımızı zenginleştirmek için bu tür genetik araştırmalardan bazı meyveleri toplamaya başlıyoruz."

Kaynak: Chicago Üniversitesi Tıp Merkezi