Alzheimer’de Kolesterolün Rolüne Yönelik Yeni Araştırma Noktaları

Yeni araştırmaya göre, Alzheimer hastalığına karışan bir proteinin moleküler yapısı ve kolesterolü bağladığının şaşırtıcı keşfi, hastalık için yeni tedavilere yol açabilir.

Biyokimya profesörü Charles Sanders ve Vanderbilt Üniversitesi'ndeki meslektaşları yakın zamanda, Alzheimer hastalığını karakterize eden amiloid-beta kaynağı olan amiloid öncü proteinin (APP) bir kısmının yapısını belirlediler.

Amiloid-beta, nöronları öldüren, bunama ve hafıza kaybına neden olan oligomerler halinde toplanır. Araştırmacılar, amiloid-beta oligomerlerinin sonunda Alzheimer'ın ayırt edici özelliklerinden biri olan beyinde plaklar oluşturduğunu belirtti.

Sanders, "Amiloid-beta üretimini azaltan herhangi bir şey, Alzheimer hastalığını önlemeye veya muhtemelen tedavi etmeye yardımcı olmalıdır" dedi.

Amiloid-beta üretimi APP proteininin iki “kesimini” gerektiriyor, dedi. Beta sekretaz enzimi tarafından yapılan ilk kesim, daha sonra amiloid-beta salgılamak için gama sekretaz tarafından kesilen C99 proteinini üretir. Vanderbilt araştırmacıları, C99'un yapısını belirlemek için nükleer manyetik rezonans ve elektron paragmanyetik rezonans spektroskopisi kullandı.

Araştırmacılar, proteinde "bağlayıcı" bir alan olarak görünen şeyi keşfettiklerinde şaşırdıklarını söylediler.

Kolesterolün Alzheimer hastalığını artırdığına dair daha önce bildirilen kanıtlara dayanarak, kolesterolün bağlayıcı ortak olabileceğinden şüpheleniyorlardı.

Araştırmacılar, Sanders'ın C99'un kolesterolü bağladığını göstermek için doktora sonrası araştırmacı olarak geliştirdiği "bisel" adlı model bir membran sistemi kullandılar.

Sanders, "Kolesterolün bir şekilde Alzheimer hastalığını teşvik ettiği uzun zamandır düşünülüyordu, ancak mekanizmalar net değil" dedi. "APP'ye ve C99 parçasına bağlanan kolesterol, muhtemelen hastalığı daha olası hale getirme yollarından biridir."

Sanders ve ekibi, kolesterol bağlanmasının APP'yi hücre zarının "birlikte takılmayı seven molekül kliklerini" içeren "lipit salları" olarak adlandırılan özel bölgelerine taşıdığını öne sürüyor.

Sanders, "APP'nin etrafta kolesterol olmadığında, zarın hangi kısmında olduğu umurunda değil," dedi. "Ama kolesterolü bağladığında, bu onu lipid sallarına yönlendiriyor, burada bu" kötü "sırlar onu kesip amiloid-beta üretmeyi bekliyor."

Bulgular, amiloid-beta üretimini azaltmak için yeni bir strateji önerdiğini söyledi.

"Kolesterolün APP'ye bağlanmasını engelleyen bir ilaç geliştirebilseydiniz, o zaman proteinin lipid sallarına gitmesini engellersiniz" dedi. "Bunun yerine, alfa sırrı tarafından bölünecek - sallarda bulunmayan ve amiloid-beta üretmeyen" iyi "bir sır."

Araştırmacılar, amiloid-beta üretimini sınırlamak için beta veya gama sekretazını inhibe eden ilaçlar geliştirildi ve test edildi, ancak toksik yan etkileri var.

Araştırmacılar, APP'ye kolesterol bağlanmasını engelleyen bir ilacın, amiloid-beta düzeylerini düşürmede ve Alzheimer hastalığını önlemede veya tedavi etmede daha etkili olabileceği sonucuna varıyorlar.

Kaynak: Vanderbilt Üniversitesi Tıp Merkezi