Yeni Klinik Araştırmalar, Alzheimer’ı Hedeflemenin Sıra Dışı Yollarını Deniyor

Alzheimer hastalığı, ABD'de tahmini 5 milyon kişiyi etkiliyor ve beyindeki beta-amiloid ve tau proteinlerinin birikmesi nedeniyle yıkıcı bir bilişsel işlev kaybına neden oluyor. Bu hastalıkla mücadeleye yönelik önceki çabalar, beta-amiloid hedefleyen ilaçlar geliştirmeye odaklanmıştı, ancak bu tür tedaviler şu ana kadar hastalarda başarısız oldu. Alzheimer'ın tedavisi için birkaç heyecan verici yeni yaklaşım şu anda ABD ve Avrupa'da klinik deneylerde test edilmektedir. Bu denemeler, normalde herpes tedavisinde kullanılan bir anti-viral ilacın ve tau proteinine karşı antikorlar üreten yeni bir aşının etkinliğini değerlendirecektir.

Alzheimer hastalığı ilk olarak 1906'da tanımlandı ve demans vakalarının tahminen yüzde 60-70'inden sorumlu olan en yaygın demans nedenidir. Alzheimer hastalığı ağırlıklı olarak yaşlıları etkiler, ancak vakaların yaklaşık yüzde 5'i erken başlangıçlı hastalığı içerir (65 yaşından önce). Alzheimer'ın baskın semptomları, günlük işleyişe müdahale edecek kadar şiddetli olması gereken hafıza kaybı ve diğer zihinsel kapasitelerdir. Duygudurum dalgalanmaları ve davranış zorlukları da baskın semptomlardır. Hastalık ilerledikçe, motor fonksiyonlar da etkilenerek hastaların konuşma, yutma ve hatta yürüme yeteneklerini engelleyebilir. Etkilenen bireyler tipik olarak semptomlarının başkaları tarafından fark edilebilir hale geldiği sürenin ötesinde 4-20 yıl arasında, ortalama 8 yıllık bir hayatta kalma süresi ile hayatta kalır.

Alzheimer’ın nedenleri üzerine yapılan araştırmalar, iki proteinin, beta-amiloid ve tau'nun, bellek ve diğer bilişsel yeteneklerin altında yatan sinirsel süreçleri bozmada anahtar bir rol oynadığını ortaya çıkarmıştır. Beta-amiloid normalde oksidatif stresle savaşmak, kolesterol taşınmasını düzenlemek ve beyindeki bakterilerle savaşmak için hareket eder. Ancak Alzheimer'da beta-amiloid aşırı üretilir. Fazla protein, sinir uyarılarının iletimini engelleyebilecek nöronların etrafında kümeler veya plaklar oluşturur. Tau, nöronlarda bol miktarda bulunur ve normalde nöronal aksonlarda mikrotübüller adı verilen hücre proteinlerini stabilize etme görevi görür. Alzheimer hastalığında, genellikle çok sayıda bağlı fosfat grubu içeren ve hiperfosforile tau olarak adlandırılan kusurlu tau biçimleri üretilir. Kusurlu tau, mikrotübülleri stabilize edemez ve bunun yerine, proteinlerin çözünmeyen kümeleri veya "karışıklıkları" halinde birbirine bağlanır. Nöronların içindeki bu nörofibriler düğümlerin birikmesi, nöronları çevreleyen amiloid plaklarla birleştiğinde beyindeki hücreden hücreye iletişimi bozar.

Alzheimer'ın mevcut tedavileri arasında nörotransmiter seviyelerini düzenleyerek demans semptomlarını tedavi eden ilaçlar; ancak, bu tedavilerin hiçbiri doğrudan hastalığın nedenini ele almamaktadır. Araştırma çabaları, beta amiloid sentezine ve agregasyonuna müdahale ederek plak oluşumunu önleyebilecek bir ilaç bulmaya odaklanmıştır. Ne yazık ki, hayvan çalışmalarından elde edilen umut verici klinik öncesi verilere rağmen, bu ilaçlar insanlarda sonuç üretemedi veya yıkıcı yan etkilere sahipti. Örneğin, bir anti-beta-amiloid aşısı, meningoensefalite veya beyin dokusunda ve çevreleyen zarlarda iltihaplanmaya neden oldu. Bu yan etki, aşının normalde kan damarlarının duvarlarında bulunan beta-amiloid ile reaksiyonundan kaynaklanmış olabilir. Bu tür ciddi yan etkiler denemenin durmasına neden oldu ve araştırmacılar daha sonra dikkatlerini diğer olası tedavilere çevirdi.

İsveç'teki Umeå Üniversitesi'ndeki Toplum Hekimliği ve Rehabilitasyon Bölümü'nden ve Geriatrik Tıp Biriminden Hugo Lövheim liderliğindeki bir araştırma ekibi, bir herpes virüsü ilacının Alzheimer hastalığı üzerindeki etkisini ele alan ilk klinik çalışmayı deniyor. Lövheim'in grubu daha önce, herpes virüsüyle enfeksiyonun, Alzheimer hastalığı riskinin artmasıyla ilişkili olduğunu gösterdi. Herpes simpleks virüs tip 1'in (HSV-1 anti-IgM) yeniden aktive edilmiş formu ile ilişkili antikorlar için pozitif test yapan kişiler, Alzheimer hastalığı geliştirme riskini iki katına çıkardı. Bu nedenle araştırmacılar, virüs tarafından aktive edilen beyin sinyal yollarının hastalığı tetikleyebileceğini ve tersine, anti-viral ilaçların hastalık semptomlarını tersine çevirebileceğini tahmin ettiler.

VALZ-Pilot çalışması şu anda, genital herpes, uçuk ve zona tedavisi için tipik olarak reçete edilen bir ilaç olan Valtrex markasıyla satılan Valaciclovir'in etkilerini araştırmak için Alzheimer'ın katılımcılarını işe alıyor. Otuz altı katılımcı, dört haftalık ilaç tedavisi alacak. Omurilik sıvısındaki belirteçler, ilacın, tau proteini seviyeleri dahil olmak üzere çeşitli Alzheimer hastalığı parametreleri üzerindeki etkisini değerlendirmek için incelenecektir. Deneklerin bir alt kümesi de pozitif emisyon tomografisi (PET) beyin görüntüleme analizine tabi tutulacaktır. Bu metodoloji, aktif herpes enfeksiyonu olan hücrelerde biriken bir izleyici kullanarak, Alzheimer hastalarının beyinlerinde bu enfeksiyonu potansiyel olarak tespit edebilir.

Petr Novak ve İsveç'teki Karolinska Enstitüsü'ndeki meslektaşlarının öncülüğünü yaptığı Alzheimer hastalığının tedavisi için ikinci bir yeni yaklaşım, tau proteinini hedefleyen bir aşının üretilmesidir. Şimdiye kadar başarısız olduğu kanıtlanmış olan Alzheimer'ın önceki aşı tedavileri yalnızca beta-amiloid üzerine odaklandı. Yeni aşı olan AADvac1, vücudu tau'ya karşı antikorlar üretmeye sevk edecektir. Anti-tau antikorlarının üretimi, bağışıklık sistemini virüsler ve bakterilerle savaşma şekline benzer şekilde beyin hücrelerinin içindeki tau proteinini temizlemeye yönlendirecektir.

Bir tau aşısı geliştirmek kolay olmadı; tau aynı zamanda sağlıklı beyinlerde de bulunan bir proteindir ve bu nedenle bir aşı ile “sağlıklı tau” nun uzaklaştırılmasının olumsuz yan etkileri olabilir. Araştırmacılar, sağlıklı ve patolojik tau proteinlerinin yapısındaki farklılıkları karşılaştırdılar ve anormal proteinin "Aşil topuğu" dedikleri şeyi belirlediler. Daha sonra anormal proteinin bu özelliğini tanıyan ve hastalığa neden olan tau için tedavi spesifikliği sağlayan bir aşı oluşturabildiler.

Şimdiye kadar AADvac1 aşısı, yan etkileri değerlendirmek için ilacın sağlıklı gönüllülere uygulanmasını içeren, ancak etkililiğe değinmeyen klinik deneylerin 1. safhasındadır. Şimdiye kadar hiçbir ciddi yan etki gözlenmedi ve gönüllüler, diğer aşı türlerine benzer şekilde, enjeksiyon bölgesinde yalnızca küçük reaksiyonlar yaşamışlardır. Yan etkilerin olmaması ümit verici bir ilk adımdır. Dahası, deneme aynı zamanda ilacın başarısı için kritik bir faktör olan bir bağışıklık tepkisi ortaya çıkarma etkinliğini de göstermiştir. Bu umut verici ön veriler, Alzheimer hastaları ve aileleri için çok ihtiyaç duyulan umudu sağlıyor.

REFERANSLAR

Hippius H, Neundörfer G. (2003) Alzheimer hastalığının keşfi. Dialogues Clin Neurosci. 5 (1): 101-8. PMID: 22034141.

Marciani D. (2016) Alzheimer hastalığı aşısının ilerlemesinin geriye dönük analizi - Yeni geliştirme stratejilerine yönelik kritik ihtiyaç. J Neurochem. 137 (5): 687-700. doi: 10.1111 / jnc.13608.

Novak P, RSchmidt R, Kontsekova E, Zilka N, Kovacech B, Skrabana R, Vince-Kazmerova Z, Katina S, Fialova L, Prcina M, Parrak V, Dal-Bianco P, Brunner M, Staffen W, Rainer M, Ondrus M, Ropele S, Smisek M, Sivak R, Winblad B, Novak M. (2016) Alzheimer hastalığı olan hastalarda tau aşısı AADvac1'in güvenliği ve immünojenitesi: randomize, çift kör, plasebo kontrollü, faz 1 çalışması. Lancet Nörolojisi. S1474-4422 (16) 30331-3. doi: 10.1016 / S1474-4422 (16) 30331-3.

Lövheim H, Gilthorpe J, Adolfsson R, Nilsson L, Elgh F. (2014) Yeniden aktive edilmiş herpes simpleks enfeksiyonu, Alzheimer hastalığı riskini artırır. Alzheimer Dement. 11 (6): 593-9. doi: 10.1016 / j.jalz.2014.04.522.

Bu konuk makale ilk olarak ödüllü sağlık ve bilim blogunda ve beyin temalı topluluk olan BrainBlogger: Targeting Alzheimer’s: New Unorthodox Approaches'da yayınlandı.