Fare Çalışmasında, Alzheimer’ın Neredeyse Silinmesi İle Bağlantılı Plaketler
Araştırmacılara göre bileşikler amiloid beta veya A-beta peptidleridir; peptitler proteindir, ancak uzunlukları daha kısadır.
A-beta peptidleri beyinde aşırı miktarda biriktiğinde, Alzheimer hastalığının ayırt edici özelliği olan plaklar oluşturabilirler.
"Bu fareler, Alzheimer hastalığının en agresif formu için modellerdir ve en yüksek miktarda A-beta peptidleri üretirler. Ohio Eyaleti moleküler ve hücresel biyokimya doçenti Sung Ok Yoon, "Bu yüzde 90'lık azalma, hayvan modellerini ilaçlar veya genetik manipülasyonlarla tedavi ederek şimdiye kadar bildirilen A-beta düzeylerindeki en büyük düşüş" dedi. Üniversite ve çalışmanın baş yazarı.
Çalışmaya göre, A-beta peptitlerini azaltmanın anahtarı, jnk3 adlı bir enzimin ortadan kaldırılmasıydı.
Bu enzim, A-beta peptitleri üreten bir proteini uyarır ve jnk3 aktiviteleri yüksek olduğunda, A-beta peptit üretiminin arttığını, bunun da birikme ve plak halinde oluşma şansını arttırdığını düşündürür.
Jnk3, protein özelliklerini değiştirerek hedef proteinlerini değiştiren bir enzimdir. A-beta peptitleri üreten amiloid öncü proteinin (APP), Alzheimer hastalığı beyinlerinde modifiye edildiği zaten biliniyordu. Yoon ve meslektaşları ayrıca jnk3'ün APP'yi değiştirdiğini ve bunun da A-beta peptid üretiminin uyarılmasına yol açtığını buldu.
Alzheimer, 5 milyondan fazla Amerikalıyı etkiliyor olsa da nedeni bilinmemektedir. Bilim adamları, plaklarda bulunan A-beta peptitlerinin Alzheimer hastalığına mı yoksa hastalığın bir sonucu olarak mı oluştuğunu henüz belirlememiş olsalar da, plaklar ilerleyen bilişsel düşüşle bağlantılıdır.
Bu çalışmada, Yoon ve meslektaşları, erken başlangıçlı Alzheimer hastalığı hastalarında bulunan mutasyonları taşıyan farelerden jnk3'ü genetik olarak sildi.
Altı ayda, A-beta peptit üretimi yüzde 90 azaldı ve bu farelerde 12. ayda yüzde 70 azalma görüldü.
Araştırmacılar, jnk3'ün ortadan kaldırılmasının A-beta peptitlerini önemli ölçüde düşürdüğünü gördüklerinde, farelerde 12. ayda bilişsel işlev üzerindeki etkileri de araştırdılar.
Bilişsel işlevin, normalin yüzde 80'ine ulaşarak önemli ölçüde iyileştiğini, hastalık modeli farelerde ise bilişsel işlevin normalin yüzde 40'ı olduğunu buldular.
Alzheimer hastalığı farelerindeki beyin hücrelerinin veya nöronların sayısı da jnk3'ün silinmesiyle artırılarak normal farelerde değerin yüzde 86'sına ulaşırken, Alzheimer'ın model farelerinde nöron sayıları yalnızca yüzde 74'tür.
Bilim adamları ayrıca jnk3 silindiğinde fare beyinlerindeki RNA ekspresyon modellerinin değişip değişmediğini de incelediler. Bu model, bilim insanlarına hücrelerin beklendiği gibi davranıp davranmadığını söyler, sonuçların büyük bir sürpriz olduğunu söyleyen araştırmacılar. Yeni protein üretimi veya sentezi için gerekli olan genlerin ifadesi, Alzheimer'ın model beyinlerinde normal fare beyinlerine kıyasla önemli ölçüde azaldı.
“Pek çok nöron protein üretimini durdurdu. Ve jnk3'ü sildiğimizde, nöronların genel protein üretimi normale çok yaklaştı ”dedi Yoon.
Araştırma ekibine göre, nöron kültürlerinde yapılan deneyler, A-beta peptidlerinin AMP kinaz (AMPK) adı verilen başka bir enzimi aktive ederek yeni protein üretimini engellediğini de gösterdi. AMPK normalde, örneğin yemekten hemen önce olduğu gibi hücreler besinlerden yoksun kaldığında aktif hale gelir. Araştırmacılar, bu nedenle AMPK'nin vücudun metabolizma için glikoz ve yağ kullanmasıyla ilişkili hastalıklarda popüler bir hedef olduğunu açıkladı.
Araştırmacılar, AMPK'nin bir kez etkinleştirildikten sonra, çeşitli hücre türlerinde yeni protein sentezini kontrol eden mTOR yolu adı verilen bir dizi kimyasal reaksiyonu susturduğunu gözlemlediler. Bu fenomen, her hücrede bulunan protein sentez makinesi olan endoplazmik retikulumda (ER) bir stres tepkisi başlatır.
Yoon, "İlginç olan şey, ER stresi indüklendiğinde jnk3'ü aktive edebilecek çoktan yayınlanmıştı" dedi.
Bu, araştırmacı ve meslektaşlarının hipotezlerini açıklamak için bir model önermelerine yol açtı. ER stresi ile sürekli jnk3 aktivasyonu, zararlı bir döngünün başlamasına izin verir ve bu döngü zamanla daha da güçlenir, dedi ve henüz tanımlanmamış bir fizyolojik problemin APP'den A-beta peptidlerinin ilk üretimine yol açan jnk3 aktivitesini arttırdığını açıkladı.
Bu peptitler, mTOR yolu ile yeni protein üretimini bloke eden AMPK enzimini uyarır. Azalan protein üretimi ER stresine yol açar ve bu da jnk3 aktivitelerini artırır. Yoon, başlangıçta olduğu gibi, artan jnk3 aktivitelerinin daha fazla A-beta üretimine yol açtığını ve döngüye "daha fazla itme" eklediğini açıkladı.
“Yani, etrafında, çevresinde ve çevresinde, her zamankinden daha güçlü bir şekilde ilerliyor. Bu sonuçlar jnk3'ün döngüyü devam ettiren anahtar olduğunu gösteriyor ”dedi.
Hipotezi test etmek için araştırmacılar, canlı fare beyin dokularını mTOR yolunu bloke eden bir ilaçla veya ER stresini tetikleyen başka bir ilaçla tedavi ettiler. Her iki tedavi de dokuz saat içinde A-beta peptit üretimini önemli ölçüde artırdı, ancak yalnızca jnk3 mevcut olduğunda dedi. İnsan verilerini incelerken araştırmacılar, Alzheimer hastalığı beyin dokusunun ER stresinde belirgin bir yükselme gösterdiğini gözlemlediler.
Kayıp bir bağlantı kalsa da - ilk başta stresi üreten patolojik durum - Yoon, A-beta peptidlerinin yeni protein üretimini engellediğinin gösterilmesinin, Alzheimer hastalığı tedavisi hakkında yeni düşünme yollarını ortaya çıkardığını söyledi.
Yoon, "Protein sentezinin Alzheimer hastalığından büyük ölçüde etkilendiğini bulduğumuz gerçeği, bu ortak etkilenen protein üretimini paylaşan diğer kronik ilerleyici hastalıklar için halihazırda geliştirilmiş çeşitli ilaçları denememize izin veren bir kapı açıyor" dedi.
Yoon ayrıca, küçük moleküllü jnk3 inhibitörlerinin Alzheimer hastalığı olan farelerde bilişsel işlevi iyileştirip iyileştiremeyeceğini test etmeyi umuyor.
Araştırma dergide yayınlandı Nöron.
Kaynak: Ohio Eyalet Üniversitesi
