Bilim Adamları Alzheimer, Parkinson ile Mücadeleye Yardımcı Olan Özel Molekülü Buldu
Harvard Tıp Fakültesi'ndeki araştırmacılar, insan hücrelerinin Alzheimer hastalığı ve diğer nörodejeneratif rahatsızlıklarda yer alan yanlış katlanmış, şekli bozulmuş proteinlerden kurtulmasına yardımcı olan bir molekül keşfettiler.
Bu çalışma, yalnızca nörodejeneratif hastalıkları değil, aynı zamanda kötü protein birikimiyle bağlantılı diğer hastalıkları da tedavi etmek için ilaçların geliştirilmesinde geniş kapsamlı sonuçlara sahip olabilir.
Hücreler, yeni proteinlerin yaratılma hızı ile hasarlı olanların yok edilme hızı arasındaki değerli dengeye bağlı bir süreç olan proteinleri sürekli olarak yaratıyor ve atıyor.
Protein yıkımı, bu karmaşık sistemin bir parçasıdır ve proteinler, ubikitin adı verilen küçük bir molekülle etiketlenerek çöp olarak işaretlenir.
Ubikitin, bu işaretlenmiş proteinlere bağlanır ve genellikle uzun zincirler oluşturur. Daha sonra hücrenin protein çöp imha sistemi olan proteazom, her yerde bulunan bu proteinleri tanır ve onları parçalar.
Bu ince ayarlanmış sistem arızalanırsa, hasar görmüş veya yanlış katlanmış proteinler hücrede birikmeye başlar ve toksik hale gelebilir. Alzheimer, Parkinson ve Creutzfeldt – Jakob gibi bir dizi rahatsızlık, bu yanlış katlanmış protein birikimi ile ilişkilendirilmiştir.
Harvard Tıp Fakültesi araştırmacıları, hücre biyolojisi profesörü Daniel Finley ve hücre biyolojisi doçenti Randall King tarafından yönetilen bir araştırma ekibi, bu sistemin arızalanmasına neyin sebep olduğunu daha iyi anlamak istedi. Böylece Usp14 adlı bir enzime odaklandılar.
Araştırmaları sırasında bilim adamları, Usp14'ün aktive edildiğinde ubikitin zincirini parçaladığını keşfettiler. Bu, proteazomun hücreyi kötü proteinlerden kurtarma yeteneğini yavaşlatır. Bu olduğunda, hücre yeni proteinleri eskisinden daha hızlı oluşturur ve bu da şekilsiz proteinlerin birikmesine yol açar.
Araştırmacılar, proteozomun işini özgürce yapmasına izin verecek, seçici bir inhibitör olan Usp14'ü bloke eden bir molekül bulup bulamayacaklarını görmek için yola çıktılar.
Bu seçici inhibitörü bulmak için doktora sonrası araştırmacı Byung-Hoon Lee, HMS'deki Kimya Enstitüsü ve Hücre Biyolojisi-Longwood Tarama Tesisi'nin yardımıyla benzersiz bir tarama süreci yarattı.
Lee, yalnızca Usp14'ü inhibe eden ve hücreye kolayca sızabilen molekülleri arayarak 63.000 bileşiği taradı. En güçlü aday, IU1 adını verdikleri küçük bir moleküldü.
Bir başka doktora sonrası araştırmacı Min Jae Lee ve çalışma arkadaşları, IU1'i hem insan hem de fare hücre kültürlerinde çalışmak için koydu. IU1'in Usp14'ü inhibe ederken proteazomun kötü proteinlerden daha hızlı kurtulmasına izin verdiğini buldular. Yani hücrelere IU1 eklemek aslında proteazom aktivitesini artırdı.
Bilim adamları hala IU1'in nasıl çalıştığını anlamaya çalışsalar da, görünen o ki molekül, Usp14’ün ubikitin zincirini kırpma yeteneğini engelliyor.
Bilim adamları, şekli bozulmuş proteinler ile insan hastalıkları arasındaki bağlantı hakkında daha fazla şey öğrendikçe, proteazoma ilgi arttı. Finley, bu odağın çoğunun proteazom aktivitesini yavaşlatmanın yolları üzerinde olmasına rağmen, proteazom aktivitesini engellemekten ziyade artıran bir ilacın benzersiz bir avantajı olabileceğini söyledi.
Finley, "Kültürde büyüyen tipik bir hücreyi alır ve Usp14 aktivitesini öldürürseniz, hücre gelişmeye devam edecektir" dedi. "Proteazom aktivitesini öldürürseniz, hemen ölür."
King, bu araştırmanın yalnızca nörodejeneratif hastalıkları değil, aynı zamanda yanlış katlanmış protein birikimiyle bağlantılı diğer hastalıkları da tedavi etmek için ilaçların geliştirilmesinde geniş kapsamlı etkileri olabileceğini söyledi.
Kaynak: Harvard Tıp Fakültesi
