Daha İyi Antipsikotik İlaçlar Ufukta Olabilir

Antipsikotik ilaçlar şizofreni, bipolar bozukluk ve otizm spektrum bozukluğu olan birçok kişiye yardımcı olmasına rağmen, ilaçlar düzinelerce diğer beyin reseptörleriyle etkileşimleri nedeniyle genellikle ciddi yan etkilere sahiptir.

Yeni bir çalışmada, University of North Carolina (UNC) School of Medicine ve University of California, San Francisco'daki (UCSF) araştırmacılar, antipsikotiğe bağlı dopamin 2 reseptörünün (DRD2) ilk yüksek çözünürlüklü kristal yapısını çözdüler. ilaç risperidon, ilaç geliştiricileri, psikiyatristler ve sinirbilimciler için uzun zamandır beklenen bir araç haline geldi.

Bulgu, bilim insanlarının DRD2'yi seçici olarak aktive etmesine olanak tanıyacak, böylece kilo alımı, anksiyete, baş dönmesi, şiddetli sindirim sorunları, ajitasyon, istemsiz kas hareketi ve diğerleri gibi çok sayıda ciddi antipsikotik ilaç yan etkisini potansiyel olarak azaltacaktır.

Kıdemli yazar Bryan L. Roth, Ph.D., "Daha iyi ilaçlar yaratmak istiyorsak, ilk adım D2 reseptörünün bir ilaca sıkıca bağlandığında yüksek çözünürlüklü ayrıntıyla neye benzediğini görmektir" dedi. Michael Hooker, UNC Tıp Fakültesi'nde Protein Terapötikleri ve Translasyonel Proteomiklerin Seçkin Profesörü. "Artık yapıya sahibiz ve daha iyi tedavilere ihtiyaç duyan milyonlarca insana yardım edebileceğini umduğumuz yeni bileşikler bulmak için araştırıyoruz."

Piyasadaki ilaçların yaklaşık yüzde 30'u, hücre yüzeylerindeki G-protein bağlı reseptörleri aktive ediyor ve hücrelerin içindeki kimyasal sinyalleri tetikleyerek terapötik etkilerini üretiyor.

Antipsikotik ilaçlar için bir etki şizofreni, bipolar bozukluk ve diğer birçok psikiyatrik hastalıkla ilişkili psikotik semptomları hafifletmektir.

Ne yazık ki, bilim adamları beyindeki birçok farklı reseptör türü arasındaki yapısal farklılıkları anlamadıkları için, çoğu ilaç yalnızca bir tür reseptörü hedef alacak şekilde geliştirilemez. Bunun yerine, sadece DRD2 ile değil, sayısız diğer dopamin, serotonin, histamin ve alfa adrenerjik reseptörlerle etkileşime girerek ciddi yan etkilere yol açarlar.

30 yıldır, DRD2 kapsamlı bir çalışma geçirdi, ancak şimdiye kadar araştırmacılar, bir bileşiğe bağlı yüksek çözünürlüklü bir DRD2 yapısından yoksundu. Risperidon, şizofreni, bipolar bozukluk ve otizm spektrum bozukluğunda kullanılmak üzere onaylanmış, yaygın olarak reçete edilen bir antipsikotik ilaçtır. Risperidon ayrıca çocuklarda kullanımı onaylanan çok az sayıdaki "atipik" antipsikotik ilaçlardan biridir.

Roth, "Elimizdeki bu yüksek çözünürlüklü yapı ile, daha büyük terapötik eylemler ve daha az yan etki için önemli olan belirli şekillerde DRD2 ile etkileşen bileşiklerin keşfedilmesini bekliyoruz" dedi.

Araştırmacılar geleneksel olarak proteinlerin kimyasal yapısını X-Işını kristalografisi adı verilen bir teknik kullanarak incelediler. Proteinin sıkı bir şekilde paketlenmiş kristal kafes halinde yoğunlaşmasını sağlamak için çeşitli yöntemler kullanırlar, ardından kristale x-ışınları çekerler ve sonunda ortaya çıkan kırınım modellerinden proteinin yapısını hesaplarlar.

Bununla birlikte, DRD2 proteininin bir ilaca bağlıyken kristalize olmasını sağlamak, onlarca yıldır imkansızdı çünkü reseptörler, ünlü bir şekilde kararsız proteinlerdir - küçük, kırılgan ve tipik olarak bileşiklere bağlandıkça hareket halindedir.

Teknik zorlukların üstesinden gelmek için araştırma ekibi, DRD2'yi risperidona sıkıca bağlıyken kristalize olması için birkaç yıl boyunca bir dizi özenli çalışma yürüttü.

Yüksek çözünürlüklü görüntüye sahip olduklarında, risperidonun DRD2'ye tamamen beklenmedik bir şekilde bağlandığını görebildiler. UCSF araştırmacıları tarafından gerçekleştirilen diğer hesaplamalı modelleme, risperidonun bağlanma modunun tahmin edilemez olduğunu gösterdi. Reseptör üzerinde daha seçici ilaçlar yaratmak için hedeflenebilecek daha önce görülmemiş bir cep keşfettiler.

"Artık dopamin D4 reseptörü ve DRD2 gibi benzer reseptörler arasındaki yapısal farklılıkları görebildiğimize göre, düzinelerce diğer beyin reseptörü ile etkileşime girmeden yalnızca DRD2'ye bağlanan bileşikler oluşturmak için yeni yöntemler öngörebiliriz." Daniel Wacker, Ph.D., çalışmanın ortak yazarı olduğunu söyledi. "Bu, daha güvenli ve daha etkili terapötikler oluşturmak için tam da ihtiyacımız olan bilgi türüdür."

Yeni bulgular dergide yayınlandı Doğa.

Kaynak: Kuzey Carolina Üniversitesi Sağlık Hizmetleri

!-- GDPR -->