Fare Çalışması Hızlı Etkili Antidepresanlara Doğru Büyük Adım Attı

İlk kez yapılan yeni bir çalışma, SSRI'ların belirli bir sinir hücresi türünü hedefleyerek eylemlerini nasıl başlattıklarını açıkladı. Dergide geçen hafta yayınlanan bulgularNöron, yalnızca mevcut antidepresanlara göre kullanımı daha güvenli olmakla kalmayıp aynı zamanda daha hızlı hareket edecek yeni antidepresanlara giden bir yol sağlayabilir.

Son 30 yıldır, Prozac veya Zoloft gibi haplar - topluca seçici serotonin geri alım inhibitörleri veya SSRI'lar olarak biliniyor - milyonlarca insana ağır depresyon örtüsünü atmanın bir yolunu sundu.

Bu ilaçlar, beynin belirli duyguları düzenlemesine yardımcı olan bir kimyasal olan serotonine sinir hücrelerinin erişimini artırmak için tasarlandı. Yine de araştırmacılar, ilaçların hatalı beyin kimyasını ayarlamak için nasıl çalıştığını veya daha iyi çalışmasını nasıl sağlayacaklarını tam olarak bilmiyorlar.

Çalışmayı yöneten Dr. Lucian Medrihan, mevcut SSRI'ların saatler hatta dakikalar içinde orta düzeyde etkiler yaratabilmesine rağmen, çoğu insanın önemli bir süre uyuşturucu kullanmadan gerçekten daha iyi hissetmeye başlamadığını açıklıyor. Medrihan, nörobilimci ve Nobel ödüllü Dr. Paul Greengard'ın laboratuvarında araştırma görevlisidir.

Eylemdeki gecikme, klinik depresyon tedavisi söz konusu olduğunda büyük bir dezavantajdır. İlaçlar ayrıca mide bulantısı, baş dönmesi, kilo alımı ve cinsel işlev bozukluğu gibi çok çeşitli rahatsız edici yan etkilere neden olabilir.

Araştırmacılar, SSRI'lerin arkasındaki temel fikrin nispeten basit olduğunu söylüyor. Bir nöron başka bir hücreye sinyal göndermek için serotonin salgıladığında, normal olarak fazla miktarda nörotransmiteri yeniden emer ve iki sinir hücresinin buluştuğu alanda kalmasını engeller.

İlaçlar bu temizleme adımına müdahale ederek esasen sinyali uzatır. Sonrasında olanlar, beynin içsel karmaşıklığı nedeniyle sinirbilimcilerin çözmesi için zor bir ceviz oldu.

Serotonin artışından en az 1000 tip nöron potansiyel olarak etkilenebilir ve hepsi aynı şekilde yanıt vermez -
örneğin bazıları tetiklenirken diğerleri sakinleşir.

Greengard'ın laboratuvarında kıdemli araştırma görevlisi Dr. Yotam Sagi, "Bunun nedeni, farklı nöronlarda çeşitli kombinasyonlarda 14 tür serotonin reseptörü bulunmasıdır" dedi. Bir hücrenin nörotransmitere nasıl tepki vereceği, taşıdığı reseptörlerin belirli hodgepodge'una bağlıdır.

Sagi ve Medrihan, SSRI'ların depresyonu kontrol altına aldığı en eski moleküler adımları belirlemek için yola çıktı. Araştırmalarını daraltmak için, beyinde dentat girus olarak bilinen bir bölgeye ve SSRI ile indüklenen serotonin değişikliklerinden etkilendiğinden şüphelendikleri kolesistokinin (CCK) ifade eden nöronlar olarak adlandırılan belirli bir hücre grubuna odaklandılar.

Rockefeller'de Nathaniel Heintz ve Greengard tarafından geliştirilen, çeviri ribozom afinite saflaştırması adı verilen bir teknik kullanarak Sagi, CCK hücrelerinde bulunan serotonin reseptörlerini belirleyebildi.

"5-HT2A adı verilen bir reseptör türünün SSRI'ların uzun vadeli etkisi için önemli olduğunu gösterebildik," diyor, "diğer 5-HT1B ise etkilerinin başlamasına aracılık ediyor."

Ardından Medrihan, canlı farelerde CCK nöronlarını manipüle ederek bir SSRI yanıtını taklit edip edemeyeceğini görmek için bir dizi karmaşık deney yaptı.

Bu hücrelerin aktivitesini, sinir hücrelerini istediği zaman açıp kapatmayı mümkün kılan bir teknik olan kemogenetik ile bastırdı ve fare beyinlerinin içine minik elektrot panelleri yerleştirdi. Daha sonra dentat girustaki diğer nöronların ateşlenmesini izledi.

"Sadece beş yıl önce, bu araştırma uygulanabilir olmazdı" dedi.

Sonuçlar şüphe götürmezdi: Bir farenin CCK nöronları inhibe edildiğinde, SSRI'lara verilen yanıtlara aracılık eden aynı sinir yolları aydınlandı. Bu hücreleri hedef alırken, bilim adamları, ilacın kendisi olmadan, hızlandırılmış, Prozac benzeri bir tepkiyi yeniden yaratmışlardı.

Ayrıca fareleri bir havuza yerleştirip yüzme modellerini izleyerek davranışsal deneyler yaptılar.

CCK nöronları kısa bir süre susturulduktan sonra, herhangi bir ilaç almamış olan bu hayvanların davranışları, Prozac tedavisinden sonra diğer farelerde görülene benzerdi: Uzun süre keyifle yüzdüler.

Greengard, araştırmanın bu alandaki önemli bir soruyu çözdüğünü söylüyor. “Beyindeki birçok farklı sinaps türü, nörotransmitteri olarak serotonini kullanır” dedi.

"Antidepresanların sayısız nöron içinde farmakolojik etkilerini nerede başlattıklarının belirlenmesi büyük önem arz etmektedir."

Greengard, dentat girustaki CCK nöronlarını ilgi alanı olarak tanımlayan bulgular, bilim insanlarının SSRI antidepresanların nasıl çalıştığını anlamalarını sağlayacak ve "aynı zamanda yeni güçlü ve seçici ilaç sınıflarının geliştirilmesini kolaylaştıracak" dedi.

Bu tür gelecekteki tedaviler muhtemelen mevcut SSRI'lardan daha hızlı etki edecek ve ayrıca daha az yan etki üretebilecektir.

Kaynak: Rockefeller Üniversitesi