Mutasyonlar Şizofreniye, Bipolar Bozukluğa Nasıl Yol Açabilir?

Son yıllarda bilim adamları, şizofreni ve bipolar bozukluk gibi psikiyatrik hastalıkların daha büyük riskleri ile ilişkili birkaç genetik mutasyon keşfettiler.

"Disrupted in Schizophrenia-1" in kısaltması olan DISC1 olarak bilinen böyle bir mutasyon, ilk olarak şizofreni, bipolar bozukluk ve depresyon oranlarının yüksek olduğu geniş bir İskoç ailesinde tanımlanmıştır.

Çalışmalar o zamandan beri DISC1 mutasyonlarının beyin yapısının değişmesine ve bilişte bozulmaya yol açabileceğini göstermiştir, ancak bunun nasıl gerçekleştiği tam olarak bilinmiyordu. Massachusetts Teknoloji Enstitüsü'ndeki Picower Öğrenme ve Hafıza Enstitüsü'nün yöneticisi Li-Huei Tsai'nin yeni bir çalışması, DISC1 mutasyonlarının normal beyin gelişimi için kritik olan nöronlarda belirli bir sinyal yoluna zarar verdiğini gösteriyor.

Araştırmacılar, bazıları sağlıklı ve bazıları psikiyatrik bozukluğu olan 750 kişinin genetik taramasında, DISC1 geninin birkaç ortak varyantını buldular. Ancak araştırmacılar, bu mutasyonların normal beyin gelişimini bozmasına rağmen, kendi başlarına hastalığa neden olmak için yeterli olmadıklarını söyledi.

“İnsan nüfusunun çoğu bu [genetik kusuru] taşıyabilir ve muhtemelen beyin gelişimlerinde bazı kusurlar vardır. Bununla birlikte, tek başına bunun psikiyatrik bozukluğa neden olmak için yeterli olmadığı da oldukça açık ”diyor Tsai.

"Bu, klinik olarak ölçülebilir bir sonucu tetiklemek için muhtemelen birkaç farklı genetik varyasyonun bir kombinasyonunun olması gerektiği fikriyle çok tutarlı."

2009'da yayınlanan başka bir çalışmada, Tsai ve meslektaşları, DISC1 geninin, embriyonik gelişim sırasında kök hücre çoğalmasını uyardığı bulunan Wnt olarak bilinen bir hücre sinyalleme yolunu düzenlediğini gösterdi. Psikiyatrik hastalık açısından en önemlisi, Wnt sinyali, sonunda nöron haline gelen olgunlaşmamış hücreler olan nöroprojenitör hücrelerin proliferasyonunu destekler.

Tsai, "Bulduğumuz şey, DISC1'in aslında Wnt sinyalinin bütünlüğünü koruduğudur" diyor. Dolayısıyla, DISC1 herhangi bir nedenle kaybolursa, Wnt sinyali bozulur. Bu aynı zamanda bozulmuş nöroprojenitör proliferasyonu ve beyin gelişimiyle sonuçlandı. "

Tsai ve meslektaşları, DISC1'in Gsk3-beta olarak bilinen bir enzimi kapatarak Wnt sinyalini düzenlediğini gösterdi. (Araştırmacılar, Gsk3-beta'nın aynı zamanda bipolar hastalık için yaygın bir tedavi olan lityumun da hedefi olduğunu belirtiyor.) Tsai, “Bu yazıda DISC1'in temelde endojen lityum olduğunu, Wnt sinyalinin bütünlüğünü korumak için önerdik” diyor.

Yeni Nöron Makalede, Tsai’nin laboratuvarı DISC1 mutasyonlarının insan popülasyonundaki etkisini araştırdı. Stanley Center for Psychiatric Research'den Broad Institute araştırmacıları ile birlikte, 700'den fazla insanda DISC1 genini sıraladılar - bunların yaklaşık yarısı şizofreni veya bipolar bozukluğa sahipti, geri kalanı sağlıklıydı - ve DISC1 geninin çeşitli varyantlarını belirlediler.

Bununla birlikte, bu tek mutasyonların hiçbiri hastalıklı popülasyonda sağlıklı popülasyondan önemli ölçüde daha yaygın değildi. Tsai, "Bu, insanlardaki DISC1 varyantlarının kendi başlarına hastalığa neden olmadığını gösteriyor" diyor.

Araştırmacılar, en yaygın DISC1 mutasyonlarından dördünü seçti ve etkilerini farelerde, zebra balıklarında ve insan hücrelerinde test ettiler. Araştırmacılar, bu değişkenlerden üçünün bozulmuş Wnt sinyaline yol açtığını ortaya çıkardı. Bununla birlikte, bu mutasyonların bir kısmı sağlıklı insanlarda bulundu, bu nedenle kendi başlarına hastalığa neden olmak için yeterli değiller.

Dördüncü varyant Wnt sinyalini etkilemedi, ancak nöronların beyin gelişimi sırasında uygun konuma hareket etme ve diğer hücrelerle devreler oluşturma yeteneğini bozdu.

Tsai, genetik kusurların açıkça hücresel düzeyde bazı arızalara neden olmasına rağmen, her zaman hastalığa yol açmamasının şaşırtıcı olmadığını söylüyor. “Beyin gerçekten olağanüstü bir organdır. O kadar plastik ve her türlü kusuru telafi etmek için muazzam bir kapasiteye sahip ”diyor.

Gelecekteki çalışmaların şizofreni ve diğer psikiyatrik bozuklukların üretilmesi için gerekli olan diğer genetik mutasyonları ortaya çıkarmasını bekliyor.

Çalışma derginin 17 Kasım sayısında yayınlandı. Nöron.

Kaynak: Massachusetts Institute of Technology