Hücre Keşifleri Demansla Mücadeleye Yardımcı Olabilir

Bilim adamları, demansta ve motor nöron hastalığında hücresel düzeyde meydana gelen daha önce keşfedilmemiş değişiklikleri belirlediler. King’s College London, Birleşik Krallık'tan Profesör Chris Miller ve ekibi, vücut hücrelerinin önemli kısımlarının etkileşime girmesine izin veren moleküler bir "iskeleyi" inceledi.

Bu yapıya dahil olan mitokondri ve endoplazmik retikulum (ER) adı verilen hücre bileşenlerini incelediler. Mitokondri, hücre için enerji üretir ve ER, proteinler üretir ve hücre sinyallemesi için kalsiyumu depolar. Birlikte, birçok hücre işlevini kolaylaştıran sıkı yapısal bağlantılar oluştururlar.

Mitokondri, sinir hücrelerinin içindeki önemli bir sinyal molekülü olan kalsiyumu ER'den alır, böylece enerji üretebilirler. Ancak çok fazla kalsiyum zararlıdır, bu nedenle kalsiyum akışı çok dikkatli bir şekilde kontrol edilmelidir.

Mitokondri ve ER genellikle proteinlerle fiziksel olarak birbirine bağlıdır ve mitokondri ile ER arasındaki kalsiyum sinyali yanlış gittiğinde fronto-temporal demansı, demansın en yaygın ikinci şekli ve amiyotrofik lateral skleroz (bir motor nöron formu) gibi nörodejeneratif hastalıkları tetikleyebilir. hastalık). Ancak mitokondri ile ER'nin birbirine bağlandığı kesin yöntemler şimdiye kadar belirsizdi.

Laboratuvar testleri, VAPB adlı bir ER proteininin PTPIP51 adlı bir mitokondriyal proteine ​​bağlandığını ve "iskele" oluşturduğunu gösterdi. Ekip, VAPB ve PTPIP51 proteinlerinin seviyeleri arttığında, mitokondri ve ER'nin daha da sıkı bağlar oluşturduğunu söylüyor.

Ekip, fare hücreleri üzerinde yapılan testlerde, TPD-43 adlı proteinin daha yüksek seviyelerinin, ER ve mitokondri arasındaki iskelenin gevşemesine yol açtığını buldu. Bu, TDP-43 oluşumunun fronto-temporal demansta ve amiyotrofik lateral sklerozda yaygın olarak görüldüğüne dair daha önceki bulgularla birlikte çınlıyor.

Kemirgen testlerinde de hastalık sürecini başlatabilir. Dahası, bu hastalıklarda TDP-43'ün önemi, bazı hastalarda TDP-43 genindeki mutasyonların durumlardan sorumlu olduğunu gösteren araştırmalarla vurgulanmaktadır.

Profesör Miller, "Moleküler düzeyde, demans ve motor nöron hastalığında birçok süreç ters gidiyor ve karşılaştığımız bulmacalardan biri de bu farklı süreçleri birbirine bağlayan ortak bir yolun olup olmadığıdır" diyor.

"Çalışmamız, hücrede mitokondri ile ER arasındaki bu" iskelenin "gevşemesinin demans veya motor nöron hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklarda anahtar bir süreç olabileceğini öne sürüyor."

Spesifik olarak, aşırı TDP-43'ün kalsiyum sinyal yollarında bozulma yoluyla ER-mitokondri iskelesine zarar verdiği görülmektedir.

Ekip, TDP-43 üzerindeki yeni keşiflerinin ve ER-mitokondri bağlantılarını düzenleyen VAPB / PTPIP51 etkileşiminin "bu yıkıcı bozukluklar için yeni tedaviler geliştirmek için potansiyel yeni bir hedef sağlamaya" yardımcı olabileceğini umuyor. Raporları dergide yayınlandı Doğa İletişimi.

New York, New York Columbia Üniversitesi Tıp Merkezi'nden bir ekip tarafından Alzheimer hastalığı ve ER-mitokondri bağlantısı hakkında ayrı bir derinlemesine çalışma gerçekleştirildi. "Değişen ER-mitokondriyal iletişimin kalbinde yattığını gösteren laboratuvar testleri gerçekleştirdiler. Alzheimer hastalığı patogenezi. "

Alzheimer hastalığı olan hastalarda görülen yüksek kolesterol ve glikoz seviyeleri ve hücre zarlarındaki değişiklikler gibi pek çok değişikliğin "ER ve mitokondri arasındaki bağlantılarla ilişkili işlevler olduğunu" ekliyorlar.

Bu değişiklikler, Alzheimer hastalığı hastalarında rutin olarak görülmektedir. Bu nedenle, ER-mitokondriyal iletişim "Alzheimer hastalığının patogenezinde şimdiye kadar tanınmamış ve kritik bir rol oynayabilir ve bu yıkıcı hastalığı daha iyi anlamamıza yardımcı olabilir ve yeni tedavi stratejileri için potansiyel hedefleri barındırabilir."

Ailesel Alzheimer hastalığı hakkında daha fazla araştırma yapılmıştır. Bu, daha şiddetli olma eğiliminde olan ve erken başlayan (65 yaş altı) durumun nadir bir şeklidir. Bu hastalar arasında da bozulmuş ER / mitokondri etkileşimi var gibi görünüyor. Bu, beynin serebellum bölgesindeki motor koordinasyonla ilgili sorunların nedeni gibi görünüyor.

Diğer çalışmalar, mitokondri ile ER arasındaki kalsiyum sinyalinin dejeneratif sinir sistemi hastalığı olan Parkinson hastalığında da yanlış gittiğini keşfetti. Alfa-sinüklein adı verilen 'hileli' bir protein sorumlu tutulabilir.

İnsanlardan ve farelerden alınan hücre örneklerinde ve beyin dokusunda mitokondri / ER bağlantılarında görüldü ve etkilenen sinir hücrelerini tıkayan Lewy cisimcikleri olarak bilinen yapışkan kümeler oluşturduğu bulundu.

“Sonuçlarımızın hem alfa-sinüklein anlayışımız hem de anormal alfa-sinüklein birikimi ile karakterize edilen nörodejeneratif hastalıkların tedavisi için geniş kapsamlı etkileri olduğuna inanıyoruz” diye yazıyorlar.

"Bu, bu temel bağlantıları koruyan ilaçlar geliştirmek için yepyeni bir yol açacak."

Referanslar

Stoica, R. vd. ER-mitokondri ilişkileri, VAPB-PTPIP51 etkileşimi tarafından düzenlenir ve ALS / FTP ile ilişkili TDP-43 tarafından bozulur. Doğa İletişimi, 3 Haziran 2014 doi: 10.1038 / ncomms4996

Area-Gomez, E. vd. Alzheimer hastalığında mitokondri ile ilişkili ER membranlarının yukarı regüle edilmiş işlevi. EMBO Dergisi, 5 Kasım 2012, doi: 10.1038 / emboj.2012.202.

Guardia-Laguarta, C. vd. α-Sinüklein, mitokondri ile ilişkili ER membranlarında lokalizedir. Nörobilim Dergisi. 1 Ocak 2014 doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2507-13.2014.

Sepulveda-Falla, D. vd. Ailevi Alzheimer hastalığı ile ilişkili presenilin-1, serebellar aktiviteyi ve kalsiyum homeostazını değiştirir. Klinik Araştırma Dergisi, Cilt 124, Sayı 4, 1 Nisan 2014, doi: 10.1172 / JCI66407