Fareler Çalışması Depresyon Tedavisi için Yeni Hedefi Belirledi
Araştırmacılar, çalışma farelerde yürütülürken, bu yeni yolda yer alan beyin devresinin kemirgenler ve insanlar arasında büyük ölçüde aynı olduğunu ve bulguların depresyon ve diğer bozukluklar için yeni tedavilere işaret etme olasılığını artırdığını belirtti.
Robert Malenka, MD, PhD ve Nancy Friend Pritzker Profesör Nancy'nin belirttiği gibi, altı Amerikalıdan biri yaşamları boyunca depresyona girme eğilimindeyken, mevcut ilaçlar ya yetersizdir ya da en sonunda hastaların yüzde 50 kadarında çalışmayı bırakmaktadır. Psikiyatri ve Davranış Bilimleri.
"Bunun nedeni, depresyon için mevcut tüm ilaçların aynı mekanizmalar aracılığıyla çalışması olabilir" dedi. Beyindeki bazı sinir hücrelerinin birbirlerine sinyal göndermek için kullandığı iki küçük molekülden birinin veya diğerinin seviyelerini artırıyorlar. Daha iyi tedaviler almak için, depresyon semptomlarının altında yatan beyin biyolojisini daha ayrıntılı olarak anlamaya büyük ihtiyaç var. "
Malenka, yeni çalışmanın kıdemli yazarıdır. Doğa, iştahı etkilediği bilinen bir hormonun, bir hayvan stresli olduğunda beynin zevk alma yeteneğini nasıl kapattığını gösterir.
Melanokortin hormonu, beynin ödül döngüsünü işaret eder; bu, hayvanları hayatta kalma olasılıklarını artıran yiyecek, seks ve sıcaklık gibi kaynaklara, davranışlara ve ortamlara yönlendirir.
Araştırmacılar, depresyonun spesifik nedenlerinin iyi anlaşılmadığını söyledi. Depresyon için laboratuar testi yoktur - teşhis esas olarak hastaların kendi uyuşukluk, umutsuzluk, iştah ve uyku bozuklukları raporlarına dayanmaktadır - ancak temel semptom, hüzün olarak da bilinen anhedonidir.
Malenka'ya göre, depresyonla savaşmak için yeni bileşikler ararken, ilaç geliştiricileri tipik olarak, depresyonun bu temel özelliğini tam olarak yansıtmayabilen ve aynı zamanda etkili ilaç arayışını sınırlayabilen fare davranışlarının testlerini kullandılar.
Bu çalışma için Malenka ve meslektaşları bunun yerine bir farenin zevk alma yeteneğini test ettiler. Depresyon çalışmalarındaki daha yaygın uygulamalardan bir başka sapmada, bilim adamları davranışsal ölçümlerini, normal fareleri tek bir stresli duruma yerleştirmek yerine, fareleri kronik strese maruz bıraktıktan sonra gerçekleştirdiler.
Araştırmacı, bilim adamlarının suya bir kemirgen attığı ve hayvanın yüzmeyi bırakmasının ne kadar sürdüğünü ölçtüğü "zorla yüzme" testini özellikle not ediyor - bu, "davranışsal çaresizliği" gösterdiği varsayılan bir sonuç.
Araştırmacılar, bu varsayımın kırmızı ringa balığı olduğunu söylüyor çünkü farelere ve farelere bir zihin durumu - umutsuzluk - yüklüyor.
Bunun yerine araştırmacılar, doğal olarak oluşan bir molekül olan melanokortinin etkisini keşfetmek için kronik olarak stresli fareler kullanmaya karar verdiler.
Malenka, "Dağınık birkaç çalışma, kronik stresin beyindeki melanokortin düzeylerini artırdığını ileri sürdü" dedi. Ödül devresinin önemli bir bölgesi olan, "Ve stresli hayvanların, ödül devresinin temel bir bölgesi olan, ödül merkezindeki melanokortin için artan sayıda reseptöre sahip olduğu biliniyordu".
Ancak henüz bilinmeyen şey, melanokortinin gerçekten ödül çekirdeğini etkileyip etkilemediği veya nasıl etkilediğidir, dedi. "Öğrenmek istedik, çünkü melanokortinin aktivitesini bir ilaçla modüle ederek büyük bir depresyon semptomunu hafifletebilir veya önleyebilir miyiz diye merak ediyorduk," diye açıkladı.
Malenka’nın ekibi, fareleri sekiz günlük bir süre boyunca hava akışı için delikler bulunan küçük tüplere günde üç ila dört saat hapsederek kronik strese maruz bıraktı.
Daha sonra fareleri laboratuarlarda sıklıkla kullanılan sakaroz tercih testine tabi tuttular. Araştırmacılar, farelere su ve çözünmüş şeker içeren su arasında bir seçim yaparsanız, genellikle şekerli suya yöneldiklerini belirtiyorlar. Bununla birlikte, kronik olarak stresli fareler, tıpkı depresyondan muzdarip insanlar hayatlarından neşe kaybettikçe, bu tercihi kaybeder.
Malenka, stresli hapsetmenin farelerin sade su yerine şekerli su tercihini açıkça azalttığını bildirdi. Hayvanlar ayrıca vücut ağırlıklarının yaklaşık yüzde beş ila yüzde 10'unu kaybettiler, bu da sık görülen bir depresyon belirtisi.
Araştırmacılar ayrıca elektrofizyolojik, biyokimyasal ve gen aktarım tekniklerini, stres kaynaklı davranış değişikliklerinde moleküler seviyeye kadar olan kesin beyin devrelerini tanımlamak için kullandılar.
Örneğin, bilim adamları, melanokortin reseptörlerini içeren akümbens çekirdeğindeki sinir hücrelerini inceledi.
Bilim adamları, hem kronik stresin hem de melanokortinin doğrudan uygulanmasının, sinaps olarak bilinen bazı küçük elektrokimyasal temasların, melanokortin için reseptörler içeren akümbens çekirdeğindeki bir dizi sinir hücresindeki sinyal gücünü azalttığını buldular. Bu reseptörler çıkarıldığında, aynı stresli hapsetme artık bu sinir hücrelerinin sinapslarında değişikliklere neden olmuyor.
Aynı zamanda, haftalık stresli deneyime rağmen, farelerin şeker tercihi normale döndü ve hayvanlar artık kilo vermedi.
Araştırmacılar daha sonra kokain yerine su kullandılar. Araştırmacılar, daha önceki deneylerinde olduğu gibi kokainle de aynı sonuçları elde ettiler; bu, melanokortin etkisine bağlı olarak beyindeki kronik stres kaynaklı değişikliklerin bir hayvanın zevk alma yeteneğini kaybetmesine neden olduğunun bir başka kanıtı.
Ek olarak, Malenka ve arkadaşları, ödül devresine melanokortinin depresyon benzeri mesajını ileten beyin devresinin, oyun çok zorlaştığında bir fareyi pes etmekten sorumlu devreden bağımsız olarak çalıştığını gösterdi. Araştırmacılar, akümbens çekirdeğindeki melanokortin ile ilişkili yolu manipüle etmenin, farelerin zorla yüzme testindeki performansı üzerinde hiçbir etkisi olmadığını belirterek, stresli farelerin, nükleus akümbenslerindeki melanokortin reseptörleri tükendiğinde olduğu kadar kolay pes ettiklerini belirttiler. değildi.
Malenka, melanokortin yolağının zaten ilaç şirketlerinin ilgisini çektiğini, çünkü iştah bozukluklarına karıştığını söyledi. Bu, şirketlerin halihazırda, hastaların melanokortin sinyallerini yönetmenin anhedoniyi hafifletip hafifletmediğini belirlemek için klinik testlerde kullanılabilecek melanokortin mimikleri ve inhibitörlerine sahip olduğu anlamına geliyor.
Anhedoni, şizofreni gibi diğer nöropsikiyatrik sendromlarda ve umutlarını yitirmiş ölümcül hasta insanlarda ortaya çıktığı için, bunun depresyon tedavilerinin ötesinde etkileri olabilir.
Kaynak: Stanford Üniversitesi Tıp Merkezi
