Fare Çalışması Aşırı İçmenin Neden Alkolizme Yol Açtığını Gösteriyor

Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi'ndeki bilim adamları tarafından yapılan bir fare çalışmasına göre, hatalı çalışan bir enzim, aşırı içmenin alkolizm olasılığını artırmasının bir nedeni olabilir.

Bilim adamları, farelerde ALDH1a1 enzimi tarafından daha önce bilinmeyen bir iş tespit ettiler. Nöroşirürji yardımcı doçenti ve çalışmanın kıdemli yazarı Jun Ding, keşfin sonunda alkol içme dürtüsünü söndüren ilaçların geliştirilmesine yardımcı olabilir.

Alkolizm tedavisi için mevcut ilaçlar karışık sonuçlar verdi. Disülfiram (Antabuse) ve benzeri maddeler, örneğin, alan kişi alkol tüketirse, nefes darlığı, bulantı, kusma ve zonklayan baş ağrıları gibi hoş olmayan yan etkilere neden olarak çalışır.

"Ama bu ilaçlar özlemi azaltmıyor - hala güçlü bir içki içme dürtüsü hissediyorsun," dedi Ding.

Yeni çalışmada yayınlanan BilimAraştırmacılar, farelerde ALDH1a1 aktivitesinin bloke edilmesinin, alkol tüketiminin ve tercihinin, birkaç tur aşırı içki içmeye eşdeğer olan farelerde gözlemlenenlere eşdeğer seviyelere yükselmesine neden olduğunu gösterdi. ALDH1a1 seviyelerini geri yüklemek bu etkiyi tersine çevirdi.

Önceki çalışmalar, ALDH1a1 genindeki mutasyonların alkolizm ile ilişkili olduğunu göstermiştir, ancak Ding'e göre bunun nedenleri belirsizdi.

Yeni çalışmadaki önemli bir bulgu, bağımlılık davranışlarında güçlü bir şekilde rol oynayan belirli sinir hücrelerinde, ALDH1a1'in GABA adı verilen önemli bir nörotransmiterin üretimi için önceden bilinmeyen bir biyokimyasal montaj hattının önemli bir parçası olmasıdır. Nörotransmiterler, sinir hücrelerindeki reseptörlere bağlanan, bu hücrelerdeki sinyal aktivitesini teşvik eden veya inhibe eden kimyasallardır.

GABA, beynin ana inhibe edici nörotransmiteridir. Daha önce, GABA'nın memeli beyinlerinde yalnızca ALDH1a1 içermeyen farklı bir biyokimyasal montaj hattı aracılığıyla yapıldığı düşünülüyordu.

GABA beyinde yaygın olarak üretilirken, Ding'in grubu tarafından tanımlanan yeni GABA üretim montaj hattı, yalnızca bağımlılıkta güçlü bir rol oynadığı bilinen bir grup sinir hücresinde gözlendi.

Yeni bulgu, potansiyel olarak büyük klinik öneme sahiptir, çünkü bu alternatif montaj hattı aracılığıyla GABA sentezini artırabilen bir ilaç - beyindeki ALDH1a1 seviyelerini artırarak - potansiyel olarak sinir devrelerindeki dengeyi tehlikeli bir şekilde aşırı alkol tüketimiyle ortadan kaldırılan dengeyi yeniden sağlayabilir. Ding, beynin başka yerlerinde GABA seviyelerini yükselttiğini açıkladı.

Diğer bir nörotransmiter olan dopamin, beynin kokain, morfin ve alkol bağımlılığından kompulsif kumar oynamaya kadar her türden bağımlılık yapıcı davranışta yer alan ödül devresini güçlendirir.

Ödül döngüsü, yemek yemenin, uyumanın, seks yapmanın ve arkadaş edinmenin ödülü olarak zevkli hisler sunarak bireylerin davranışlarına rehberlik eden bir sinir hücreleri ve bağlantılar ağıdır. Bu devrenin temel bileşenleri dopamin ile beslenir.

Yakın zamana kadar, sinirbilimciler beyindeki her bir sinir hücresi türünün yalnızca bir nörotransmiter salgılayabileceğini varsaydılar. Ama yayınlanan bir çalışmada Doğa 2012'de, Harvard Tıp Fakültesi'nde doktora sonrası araştırmacı olan Ding ve meslektaşları, dopamin üreten sinir hücrelerinin GABA dahil diğer nörotransmiter türlerini de üretebildiğini ve serbest bırakabildiğini gösterdi. Bu hücreler hem dopamin hem de GABA üretmekle kalmaz, aynı anda onları serbest bırakır.

Ding, "GABA'nın orada ne yaptığını merak ettik" dedi. "Bir sinir hücresinin neden iki nörotransmitere ihtiyacı var?"

Ayrıca başka bir sorusu daha vardı: “Normalde hepimiz bağımlı olmadan sayısız ödüllendirici durumla karşılaşırız” dedi. "Ne zaman bir makale yayınlasam, dopamin üreten sinir hücrelerim çıldırıyor ama ben bağımlı olmuyorum. Neden olmasın?"

Ding ve araştırma ekibi, dopamin üreten hücrelerdeki GABA'nın bağımlılıkla bir ilgisi olup olmadığını öğrenmek için başlangıçta GABA'nın etkilerini, farelerin beyninde sadece dopamin üreten hücreleri uyarırken geleneksel montaj hattı aracılığıyla üretimini engelleyerek incelemeye çalıştı. Şaşırtıcı bir şekilde, bu denenmiş ve test edilmiş yöntemler, bu hücrelerdeki GABA seviyelerini veya nörotransmiterin yakındaki aşağı akım sinir hücreleri üzerindeki etkilerini azaltmada başarısız oldu.

Merakla Ding, biyolojik sistemlerin GABA ürettiği başka yollar olup olmadığını görmek için bir literatür taraması başlattı. Bitkilerde GABA'nın, beynimizin kullandığı daha önce bilinen yaygın olandan oldukça ayrı bir biyokimyasal montaj hattı aracılığıyla üretilebileceğini öğrendi.

Bu alternatif GABA üretim yolundaki bir adımın, alkolün parçalanmasına karıştığı daha iyi bilinen bir enzim ailesi, aldehit dehidrojenaz tarafından gerçekleştirildiğini buldu.

Ding ayrıca, aldehit dehidrojenazların sadece içtiğimiz alkolün metabolize edildiği karaciğerde değil, aynı zamanda Ding'in ödül devresini besleyen dopamin üreten sinir hücreleriyle anatomik olarak özdeş görünen bazı bölümlerinde de ifade edildiğini keşfetti. Araştırma ekibi, dopamin üreten hücrelerde iş başında olan belirli aile üyesinin ALDH1a1 olduğunu doğruladı.

Farelerde ALDH1a1 aktivitesini bozmak için gelişmiş laboratuar yöntemlerini kullanan bilim adamları, normal ALDH1a1 aktivitesine sahip farelerin tekrar tekrar yüksek alkol alımına maruz kaldıklarında olduğu gibi, dopamin üreten sinir hücrelerinde GABA seviyelerinin düştüğünü gördüler - aşırı içmeye eşdeğer.

Davranış testlerinde, ALDH1a1 eksikliği olan fareler, normalde normal olan "aşırı içki içen" farelerle aynı artan alkol tercihi ve alımını gösterdi. Bu etkiler, farelerde ALDH1a1 seviyelerini yükselten manipülasyonlarla tersine çevrildi.

Ding, GABA’nın dopamin ile birlikte salınmasının ve GABA’nın engelleyici karakterinin, günlük zevkli hislerin çoğumuzun onları üreten davranışlara bağımlı hale gelmesine neden olmasını engelleyen şey olabileceğini düşünüyor.

ALDH1a'daki mutasyonlar, ödül mekanizmamızdaki bu freni devre dışı bırakarak bazı insanları alkolizme yatkın hale getirebilir, dedi.

Laboratuvarı şu anda aynı moleküler mekanizmaların başka bağımlılık türlerinde işe yarayıp yaramayacağını araştırıyor.

Kaynak: Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi